今や悪名高いがあまり役に立たない N95 試験 (Loeb 2022)

科学論文がすぐに一般メディアで取り上げられると、ほぼ確実に多くの誤った解釈が発生します。 活発に議論されているトピックについて新しい論文が発表されると、ほとんどニュアンスのない強い意見が必ず出てきます。 この特定の論文 (Loeb 2022) に対する反応で唯一奇妙なのは、私たちがマスクについて話しているということです。 2018 年に医療用マスクを調べた RCT に関心を持つ人がいると想像できますか? 私たちは皆、よりシンプルな時代を望んでいますが、この世界に生きているので、この論文が実際に何を言っているのかを理解する必要があると思います。

ローブ M、バーソロミュー A、ハシュミ M、タルフニ W、ハッサニー M、ヤングスター I、ソマヤジ R、ラリオス O、キム J、ミサギ B、ヴァヤルムカル JV、メルツ D、チャグラ Z、シヴィディーノ M、アリ K、マンスール S、カステルッチ LA 、フレネット C、パークス L、ダウニング M、ミュラー M、グラビン V、ニュートン J、フークーム R、リース JA、キンロス J、スミス S、ボーハン S、シン P、プルネイェガム E、コンリー J。医療従事者の新型コロナウイルス感染症予防のための医療用マスクと N95 マスクの比較 : ランダム化試験。アン・インターン医師。 2022 11 29. 土井: 10.7326/M22-1966。 印刷に先立つ Epub。 PMID: 36442064 NCT04296643

Loeb 2022 は、非盲検、実用的な、多施設非劣性 RCT です。 試験は2020年5月から2022年3月まで実施された。

新型コロナウイルス感染症が確認または疑われる患者に直接ケアを提供する医療従事者（HCW）。 その中には、カナダの急性期病院 17 ヶ所、パキスタンの急性期病院 4 ヶ所、イスラエルの長期療養施設 2 ヶ所、エジプトの急性期病院 6 ヶ所の 29 の医療施設の医療従事者が含まれていました。 彼らは、適切な健康診断を受けていない医療従事者、重度の新型コロナウイルス感染症の併存疾患がある人、以前に新型コロナウイルス感染症に感染したことのある医療従事者、または完全にワクチン接種を受けていた医療従事者を除外した。

医療従事者は、新型コロナウイルス感染症が判明している、または感染が疑われる患者に日常的なケアを提供する際には、N95 を着用するよう指示されました。

医療従事者は、新型コロナウイルス感染症患者の日常診療を行う際にサージカルマスクを着用するよう指示された。 ただし、彼ら自身の現場でのリスク評価に基づいていつでも N95 を着用することが許可されました。

介入段階は 10 週間続きました。 すべての施設で普遍的なマスク着用ポリシーが導入されていたようで、すべての医療従事者は施設内にいる間常に何らかのマスクを着用することになっていました。

主要アウトカムはPCRで確認された新型コロナウイルス感染症であった。

合計 1,009 人の医療従事者がこの試験に参加し、そのうち 1,004 人が治療意図分析に含まれていました。

の主な結果PCRで確認された感染のうち、N95群の10.5%、サージカルマスク群の9.3%で発生し(HR 1.14、95% CI 0.77-1.69)、その定義に基づいて非劣性という結論に達した。

有害事象はサージカルマスク群の10.8％、N95群の13.6％で発生した。 （有害事象はほとんどすべて不快感と皮膚刺激でした）。

異なるグループは異なる時間マスクを着用しました。 自己申告調査によると、サージカルマスク群は91％の確率で「常に」マスクを着用していた。 N95グループは、81％の確率で新型コロナウイルス患者のケアをする際に「常に」マスクを着用していた。

国別の計画外の二次分析では統計的な違いはありませんでしたが、サイト間で比較的劇的な違いが示されたようです。 (この二次分析と、それが現実である場合の影響については後で説明しますが、これらの二次分析がシグナルではなくノイズであるという非常に高いリスクが常に存在します。)

この試験はN95が効果がないことを「証明している」かのように流布されているが、明らかにそうではない。 また、N95 が有効であることを証明するものでもありません。 正直に言うと、いくつかの致命的な欠陥があるため、この研究が私たちに多くのことを語っているかどうかはまったくわかりません。 (N95 を時折使用することによる影響の大きさは小さいことがわかりますが、この出版前からそれはかなり明白だったと思います。)

この研究の大きな問題は、N95の使用とサージカルマスクの使用を実際に比較していないことです。彼らは、N95 を時折使用する場合と N95 を時折使用する場合を比較しました。 、指示が若干異なるだけです。 このように方法を再構成すると、この試験の結果は開始前に決定されていたことが非常に明確になります。

N95 グループの 80% のみが、N95 を本来のとおりに着用していると報告しましたが、これは完全に自己申告によるものであるため、過大評価である可能性があります。 彼らは、おそらく最も重要な分析、すなわち、想定どおりにマスクを着用したと報告した人々の結果（別名、プロトコルごとの分析）を報告していません。 サージカルマスクのグループはいつでも好きなときにN95を着用することが許可されており、それがどのくらいの頻度で行われたかについては原稿のどこにも記載されていないため、たとえそうであってもN95の利点を十分に理解することはできません。 N95 のパートタイム使用と N95 のパートタイム使用の比較が残されており、各グループでパートタイムがどの程度であったかについては説明されていません。

実際、クロスオーバー問題は思っているよりもさらに深刻です。 N95 グループは常に N95 を着用するように求められませんでした。 患者に会うたびに N95 を着用するように求められたわけでもありません。 新型コロナウイルスの感染が疑われる、または確認されたすべての患者にN95を着用するよう求められただけだ。 しかし、定期的に新型コロナウイルスの検査を行っていると、典型的な新型コロナウイルスの症状がないにもかかわらず、新型コロナウイルス陽性である患者が定期的に見つかりました。 また、新型コロナウイルスは無症状の人から（おそらく最大限に）広がることも分かっているため、新型コロナウイルスの疑いがない患者は単にまだ新型コロナウイルスの症状を出していない可能性があります。 呼吸器症状のある患者だけが N95 を着用するのは、シャツが濡れてから初めて傘を開けるようなものです。 繰り返しになりますが、N95 が実際に着用されていた時間に関する情報はまったく提供されていませんが、勤務時間の 90% でサージカル マスクを着用していても、この試験では N95 戦略に完全に準拠しているとみなされることは簡単にあります。

それよりもさらに悪化します。 感染症の医師（この論文の著者を含む）は、パンデミックの初期に、新型コロナウイルスは空気感染しないと主張することに多くの時間を費やしたため、多くの医療従事者は、6歳であれば完全に安全であるという誤った説明を植え付けられた患者から足を離します。 私の所属する部署では未だに新型コロナウイルス陽性患者の病室のドアすら閉めておらず、看護師は外に出るとすぐにN95を外します。 ナースステーションは咳が止まらない新型コロナウイルス患者から8フィート離れているが、感染対策は個人用保護具なしでも全員が完全に安全であると主張している。 この試験はそれよりもさらに悪いもので、当初のプロトコルによれば、看護師は発熱と咳の両方を伴う患者の3フィート以内でN95を着用するようにのみ指示されていた。 感染のリスクは患者の近くにいるときに最も高くなりますが、空気感染の他の側面をすべて無視すると、空気感染防御の価値が損なわれることになります。 言い換えれば、これは、私たちが本当に必要としていた、空気感染予防策と飛沫予防策の比較試験ではなく、飛沫拡散パラダイム内で両方とも利用された 2 つの異なるマスクの試験でした。

全体として、この試験に参加した医療従事者のほとんどは、新型コロナウイルスへの曝露が非常に限られていたようです。 以下の表を見ると、ほとんどの医療従事者は実際に週当たりの感染確認が0件で、週当たり5件以上の感染が確認されている医療従事者はごく少数でした。 これは、この集団におけるマスクの理論上の利点が低いことを意味するだけでなく、これらの医療従事者が勤務時間のほんの一部しか N95 を着用していない可能性があることも意味します（N95 を着用することのみが想定されていたため）。言い換えれば、両方のグループがほぼ同じ時間 N95 を着用した可能性があります。

この試験の期間が短いため、絶対的な利益はおそらく過小評価されています。 彼らはこれらの人々を平均して約 9 週間追跡し、統計的に有意ではありませんが、N95 グループでは感染が 1% 少ないことがわかりました。 感染リスクが年間を通して安定している場合、52 週間で感染が 5 ～ 6% 減少する可能性があることを意味します。 1% では N95 を着用するのは納得できないかもしれませんが、新型コロナウイルス (およびそれに伴うすべての煩わしさ) のリスクが 5% 減少するのであれば、妥当な取引のように思えるかもしれません。 (たとえば、インフルエンザ予防接種の絶対値と比較してください。)

医療従事者が仕事中に新型コロナウイルスに感染することはわかっていますが、ほとんどが地域社会で感染していることもわかっています。 私たちは献身的に取り組んでいますが、今でもほとんどの時間を病院の外で過ごしています。 もちろん、その時間をどう過ごしたかは、パンデミックのタイミングと現地のルールによって大きく異なります。 これらの感染のうち何件が病院内で発生し、何件が単に市中感染の一部であったのかを推測するのに十分な情報はほとんど提供されていません。 いずれにせよ、この質問を検討する研究では、ここに含まれる数字よりもはるかに大きな数字が必要になると予想されます。市中感染率が両方のグループで同じであると予想し、それが感染の大部分であると予想するためです。 どのグループもほぼ同様の結果になることが予想されます。 これらの著者は、検出力の計算でそれを考慮していないようです。

検出力の計算と統計的仮定について言えば、非劣性試験に関する多くの問題について以前に説明しましたが、この種の研究を理解しようとする場合、それらは不可欠です。 特に、非劣性試験を理解するには、非劣性マージンの選択について理解する必要があります。 これは科学的なプロセスではありません。 研究者は好きな数字を選択できますが、この信じられないほどの主観が大きなバイアスの原因となり、過去に複数の試験を完全に狂わせてきました。 この試験では、感染者数の2倍までは「非劣性」とみなされると決定した。 言い換えれば、サージカルマスク群は N95 群よりも 100% 多く感染する可能性があり、この試験ではそれを同等の結果とみなします。 あるいは、彼らが試験に基づいた絶対数を使用すると、N95 グループの 5% が COVID-19 と診断され、サージカル マスク グループの 10% が診断された場合、サージカル マスクは「非劣性」とみなされるでしょう。 あなたは自分で決めることができますが、それは私に基づいて裁判を行うのは愚かな仮定のように思えます。 もしあなたが私と同じように、この非劣性マージンに欠陥があると考えるなら、この裁判全体には最初から根本的に欠陥があったということになります。 (これは非劣性試験にとって大きな問題です。非劣性試験は科学的に疑わしいことが多いにもかかわらず、実施が簡単であるため人気が高まっています。)

この試験では、サージカルマスクによる感染が 15% 増加することが示唆されています。 この試験は統計的に有意ではないように設計されているため、統計的に有意ではありませんでしたが、特にシステムレベルでは臨床的に有意である可能性は確かにあります。

私は普段、統計についてあまりコメントしませんが、この裁判については考慮すべき重要な問題があります。 優越性試験では、分析を扱う意図を優先しますが、非劣性試験を実行する場合はまったく逆のことが当てはまります。 治療意図による分析は、グループが類似しているように見える可能性が高いため、非劣性の傾向に偏ります。 非劣性試験ではプロトコルごとの分析を使用することになっていますが、この試験では治療の意図が使用され、結果が無効効果に偏っていました。 これは研究のベストプラクティスではなく、この決定については原稿ではまったく説明されていません。 （これも私には査読の失敗のように思えます。）

この治験の過程でプロトコルの変更が多数ありましたが、パンデミック時には当然のことです。 ただし、外から見ると、それらがすべて意味があるかどうかはわかりません。 たとえば、「追跡調査の損失を最小限に抑えるため、追跡調査期間が12週間から10週間に短縮された」としている。 12週間から10週間への2週間の変更がどのような世界に違いをもたらすのでしょうか? これらのプロトコルの変更が治験の有効性を損なうことを考えると、この変更は確かに価値があるとは思えません。

この治験が2022年3月まで実施されたことを考えると、ワクチン接種者および以前に新型コロナウイルス感染症に感染したことのあるすべての個人が除外されると、この集団は実際には信じられないほど選ばれた、代表的ではない集団になります。 それがこの裁判の非常に奇妙な数字の一部を説明していると思います。 イスラエルの 2 つの施設が含まれていましたが、イスラエルからの試験参加者は合計 34 名のみでした。 それは信じられないほど小さい数字のように思えます。 あらゆる倫理と書類手続きを伴う試験を他国で立ち上げるためにあらゆる努力をして、その後わずか 34 人しか登録しないというのは本当に意味がありません。 これは、患者が現れるのを待たなければならないような稀な病気の治験のようなものではありません。 全体として、各病院の平均 34 人のみが含まれていますが、これも病院の通常のスタッフの規模を考慮すると非常に少ない数のように思えます。 この選択の背後にある論理と、選択バイアスの重大なリスクが私にとって懸念されます。

不均一性は通常、メタ分析の文脈でのみ議論されますが、この試験は私がレビューしたRCTの中で際立っています。 研究施設ごとにベースラインの特徴が大きく異なることは珍しいことですが、この場合、医療システムが大きく異なるだけでなく、職種、性別、職種、部分ワクチン接種、ベースラインの血清陽性率などの構成も施設ごとに異なりました。 カナダでは、一週間で新型コロナウイルス患者のケアに費やした時間は平均でわずか60分だったが、エジプトでは400分以上だった。 一方、カナダでは「エアロゾル発生手順」がはるかに一般的でした。 シングルの試みとはいえ、リンゴとオレンジを混ぜているのかもしれない。 この異質性は、国ごとの二次分析でも明らかであり、効果の大きさは国ごとに大きく異なるようです。

エジプトを除くすべての国では、N95 がサージカルマスクよりも優れているように見えます。 臨床上の異質性により、これを評価することは困難ですが、このような国間の違いには多くの文化的な理由が想像できるでしょう。 おそらく、エジプトのサージカルマスクグループでは N95 がより頻繁に使用されていました。 おそらく、医療従事者は不足のため N95 を再利用しなければならなかったのでしょう。 おそらくマスクの装着プロセスが異なるのでしょう。 おそらくひげがより一般的であり、マスクのフィットを妨げているのかもしれません。 この臨床的不均一性により、この 1 つの研究から最終的な意見を述べることが不可能になります。

カナダでの比較的明確な利益と比較して、エジプトでの利益の欠如を説明する可能性のある重要な違いが 1 つあります。それは、地域社会への普及率です。 研究のエジプト部分はオミクロン中に実施され、エジプトの医療従事者は病院の外で週平均45回の新型コロナウイルス感染症にさらされていた。 カナダの労働者の曝露はわずか10回で、感染力の低いウイルス株に感染していた。 したがって、エジプトのすべての医療従事者が市中感染を通じて新型コロナウイルスに感染した可能性は十分にありますが、カナダでは市中感染が十分に低かったため、ほとんどの感染が病院内で発生しており、そこではマスクが実際に役立ちます。

研究を評価するときは常に利益相反を考慮することが重要です。 ここには明らかに直接的な経済的紛争はあまりありませんが、潜在的に重大な紛争がいくつかあります。 法的な詳細はまったく知りませんが、パンデミックの初期にオンタリオ州の看護師たちは、N95を着用し、新型コロナウイルスを空気感染の脅威として扱う権利を求めて法廷で戦いました。 彼らがこの訴訟で敗訴したのは、オンタリオ州中の感染症医師たち（この論文の著者の多くを含む）が、新型コロナウイルスは空気感染せず、N95は日常的に使用すべきではないとする法的宣誓供述書に署名したことが主な理由である。 この論文の主著者は、多くの場所で、CO2貯留や酸素欠乏など、N95の想定される害を強調するだけでなく、新型コロナウイルスが空気感染するという証拠を軽視しているという記録も残っている。 もちろん、私たちは皆、あらゆる科学の解釈に独自の偏見を持ち込んでいますが、過去 3 年間の行動に基づくと、ここの研究者の多くは N95 に対して強い偏見を持っているようです。 そしてもちろん、これは盲検試験ではないため、既存の偏見が増幅される可能性があります。

現時点では、新型コロナウイルスが空気感染することに大きな疑いはありません。 私たちは空気感染に対する最も効果的な予防策を講じるべきです。 残念ながら、これは医学における大きなギャップであるようで、ほとんどの人は実際に科学を生み出すことよりも、それについて戦うことに興味があるようです。 次のパンデミックが起こる前に、N95 だけでなく、エラストマー製マスクや PAPR などの他の多くの選択肢についても、より良い情報を得る必要があります。

既存の証拠は、N95 がサージカルマスクよりも呼吸器感染症に対してより多くの保護を提供することを明確に示唆している (証明はしていない) と思いますが、両者の絶対的な差は常に小さいでしょう。 この研究はあまり変わらないと思います。 パワーは劣りますが、おそらく N95 の恩恵がわずかにあると思います。 効果の大きさを制限するはずのバイアスの原因が数多くあるにもかかわらず。

ただし、そのメリットを過大評価すべきではありません。 N95はパラシュートではありません。 （パラシュートであってもパラシュートではない可能性があります）。 給付金は、地域における呼吸器疾患の罹患率に応じて大幅に異なります。 すべてに当てはまる万能の答えはありません。 いつ利益がリスクを上回るかはまったく明らかではありません。 いつ利益がコストに見合ったものになるかは明らかではありません。 個人にとって、その利益は常に無視できるほど小さい可能性があります。 しかし、特に医療従事者不足にすでに直面しているシステムでは、何千人もの医療従事者の間で小さな給付金を掛け合わせることが非常に重要になる可能性があります。

個人的には、2022 年 12 月の時点で、勤務時間中ずっと N95 を着用しています。 私はそれを永遠に続けるつもりはありませんが、インフルエンザの季節（そして将来の呼吸器パンデミック）に対する私の毎年のアプローチとしてそれを採用するかもしれません。 私は確かにサージカルマスクに戻りたいと思っています。なぜなら、きつい N95 は時々頭痛を引き起こすし、N95 の皮膚科学的影響は理想的ではないからです。しかし、呼吸器疾患も悲惨なので、リスクを毎年数パーセント減らすことができてうれしいです。 。

この研究はめちゃくちゃなので、そこから多くの結論を引き出すべきではないと思います。 既存の文献へのこの試験の追加に基づく最も科学的な推測は、呼吸器感染症の感染予防において、サージカルマスクよりも N95 にはわずかな利点があるが、その利点の大きさはベースラインリスクに大きく依存するということです。いつでも。

N95 がサージカルマスクよりも優れていることを示す証拠

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ローブ M、バーソロミュー A、ハシュミ M、タルフニ W、ハッサニー M、ヤングスター I、ソマヤジ R、ラリオス O、キム J、ミサギ B、ヴァヤルムカル JV、メルツ D、チャグラ Z、シヴィディーノ M、アリ K、マンスール S、カステルッチ LA 、フレネット C、パークス L、ダウニング M、ミュラー M、グラビン V、ニュートン J、フークーム R、リース JA、キンロス J、スミス S、ボーハン S、シン P、プルネイェガム E、コンリー J。医療従事者の新型コロナウイルス感染症予防のための医療用マスクと N95 マスクの比較 : ランダム化試験。アン・インターン医師。 2022 11 29. 土井: 10.7326/M22-1966。 印刷に先立つ Epub。 PMID: 36442064